Le lecanemab et le donanemab, des médicaments efficaces contre Alzheimer ?

À deux reprises en un an, des anticorps monoclonaux anti-amyloïdes ont relancé les espoirs thérapeutiques en prouvant leur efficacité contre Alzheimer, à l’issue d’essais cliniques de grande ampleur : le lecanemab et le donanemab. Une première ! Maintenant que ces résultats encourageants ont été annoncés, quelles sont les prochaines étapes ?

Comment les anticorps monoclonaux anti-amyloïdes luttent-ils contre Alzheimer ?

Pour rappel, la maladie d’Alzheimer se caractérise principalement par l’accumulation, sous forme de plaques dans le cerveau, de peptides amyloïdes bêta aux effets destructeurs. Depuis une vingtaine d’années, les chercheurs tentent donc de mettre au point des substances capables de réduire ces dépôts anormaux dans le cerveau de personnes présentant les premiers signes de la maladie, afin de freiner leur déclin cognitif. Divers anticorps monoclonaux ont ainsi été produits en laboratoire pour se fixer à la protéine amyloïde et l’éliminer, suivant le modèle des anticorps naturellement fabriqués par l’homme. Il s’agirait donc, par ce moyen, de combattre la maladie en attaquant directement sa cause, et non plus seulement ses symptômes.

Combien sont-ils à avoir prouvé leur efficacité ?

Deux, depuis peu ! Jusque-là, parmi les innombrables anticorps monoclonaux anti-amyloïdes mis au point, plusieurs nettoyaient les plaques amyloïdes, mais sans ralentir l’évolution des troubles cognitifs, au point que l’hypothèse purement amyloïde de la maladie a parfois été remise en cause.  L’aducanumab (Biogen) avait soulevé quelques espoirs en 2020 et la Food and Drug Administration (FDA) avait autorisé sa mise sur le marché américain, mais l’agence européenne du médicament n’avait pas suivi, car les résultats étaient trop controversés.

Heureusement, deux essais cliniques de phase 3 viennent de donner des résultats probants pour des anticorps monoclonaux anti-amyloïdes : le lecanemab (Eisai-Biogen) en septembre 2022, puis le donanemab (Eli Lilly) en juillet 2023. Après dix-huit mois de traitement, ces médicaments ont provoqué une réduction du déclin cognitif de 27% pour le premier et de 36% pour le second.

Cela signifie-t-il qu’on peut guérir de la maladie d’Alzheimer ?

Ces traitements ne prétendent pas guérir la maladie, mais freiner son évolution. À ce jour, le ralentissement est encore très subtil. En effet, les réductions du déclin cognitif constatées au bout de dix-huit mois de traitement sont significatives sur le plan statistique (c’est-à-dire qu’elles sont assez élevées pour être imputées au médicament, plus qu’au hasard), mais pas vraiment sur le plan clinique. Le bénéfice est trop modeste pour être vraiment appréciable au niveau individuel. Reste à voir si l’effet mesuré se renforce avec le temps, quand le traitement sera administré à plus long terme. Dans tous les cas, ces résultats sont très encourageants, car ils valident la piste amyloïde, en prouvant qu’agir sur ces plaques permet d’influer sur les symptômes de la maladie d’Alzheimer. C’est une première percée !

Quand ces nouveaux médicaments seront-ils disponibles ?

La mise sur le marché du lecanemab a déjà été acceptée en janvier 2023 aux États-Unis, sous l’appellation commerciale Leqembi®. Des demandes d’autorisation ont été déposées en Chine, au Japon et en Europe. Décisions attendues entre la fin de l’année 2023 et le début de l’année 2024.

Pour le donanemab, une première demande d’autorisation a été déposée auprès de la FDA. La réponse devrait être donnée d’ici la fin de l’année.

Quelles que soient l’aboutissement des diverses demandes, ces deux traitements ne peuvent être envisagés à ce jour comme une solution de grande ampleur, car ils sont encore extrêmement coûteux (plus de 25 000 dollars par an et patient) et nécessitent des infrastructures insuffisamment répandues même dans les pays les plus développés (imagerie TEP, personnel pour une perfusion bi-hebdomadaire, IRM réguliers…).

Ces médicaments peuvent entraîner des effets secondaires graves, comme des œdèmes ou des hémorragies cérébrales. Trois patients sont décédés au cours de l’étude de phase 3 du lecanemab. Même si ces risques sont limités, ils obligent les professionnels de santé à réfléchir avec rigueur à l’encadrement de la distribution des médicaments et à réaliser des contrôles réguliers de l’évolution du traitement par imagerie. Un élément à prendre en compte dans la balance bénéfice-risque…